イモガイ刺傷に対するオピオイド代替薬の発見

フィリピンのマニラ湾沿いの自宅近くの潮だまりでイモガイの殻をむしっていた少年のころから、バルドメロ・オリベラは、生きたイモガイを掴むことは死を意味する可能性があることを知っていた。刺されると極度の腫れを引き起こすことがあるマジシャンズコーンは、尖った帽子の形をしている。チューリップコーンは、視界がぼやけてよだれが止まらない原因になるが、花びらのような華やかな渦巻き模様になっている。生きたジオグラファーコーンの取り扱いを誤ると、数分以内に心臓が止まる可能性がある。しかし、ペルシャ絨毯のように見える！引っかかった。「私たちは子供の頃から、このカタツムリが人間を殺す能力があり、致死率が70パーセントであることを知っていました」とオリベラは言う。ソルトレイクシティの霧の朝、オリベラはユタ大学の研究室の水槽の近くにいた。ある水槽の中で、白と茶色のカタツムリが小さな金魚の横の砂の中に潜っています。この無脊椎動物は厚いシュノーケルのような管を伸ばし、魚の下腹部を軽く嗅ぎます。現在77歳のオリベラ氏は、成長して化学者になりましたが、これらの動きの遅い暗殺者への愛情を決して拭い去ることはありません。彼は現在、イモガイの毒を研究する25人の研究室の主任科学者です。彼の仕事は、それがどのように作用するかを解明し、次にそれを人間の痛みを和らげ、命を救うことができる薬に変換することです。これまでに彼の研究室は、いくつかの鎮痛剤や、糖尿病患者が血糖値を素早くコントロールできる即効性インスリンなど、いくつかの有望な分子を分離しました。前者の中には、モルヒネの主要代替品であるプリアルトがあります。連邦政府が認可した最初の致死性のカタツムリ由来の薬であるだけでなく、がん患者の慢性的な痛みを和らげるオピオイドとは異なる受容体に作用する。言い換えれば、中毒性はない。しかし、患者の脊椎に注入する必要があるため、モルヒネの主な代替品になることは決してないだろう。オリベラと彼の同僚は最近、現在市場に出回っているものとは異なる経路を標的とする新しい種類の鎮痛剤に変えることができるカタツムリの毒素を分離しようとしている。成功すれば、慢性的な痛みに苦しむ何百万人もの人々の頼りになる薬として、オキシコドン（年間14,000人以上のアメリカ人の命を奪っている）などの中毒性のある麻薬の代替品を提供できるかもしれない。

一方、水槽では、カタツムリが口から小さな銛のような歯を発射します。バン！ 貝が獲物を突き刺し、毒液を噴射します。この毒液は、ヒレのある生き物をまるでテーザー銃で撃たれたかのように暴れさせます。捕食者が美しい殻から現れ、獲物を口の中に引き込むとき、貝のえらはまだピクピクと動いています。

毒は自然の麻薬産業です。毒はタンパク質の塊で、動物が呼吸器、筋肉、神経、そしてその間のあらゆる身体系を調節するために使用する分子機構を乗っ取ることができます。これらの系を厳密に制御するのではなく、化学兵器はそれらを致命的な崩壊に陥れることを目的としています。しかし、現代のバイオエンジニアリング技術により、適切な分子を適切な量で使用すれば、良いことに使用できます。

今日、研究者たちはクモから吸血コウモリまで、さまざまな毒のある生物から有用な薬を見つけ出すことに生涯を費やしている。最初のそのような薬がカプトプリルとして市場に登場したのは 1981 年になってからで、高血圧の治療に使われる血管拡張薬である。この薬は血圧を急激に下げるマムシの毒に含まれるペプチドから抽出される。この薬は何百万人もの命を救い、何十億ドルもの利益をもたらし、多くの研究者が薬の糸口を求めて毒を徹底的に調べ始めるきっかけとなった。イモガイはたまたま特に強力な薬である。

「彼らの刺傷は、コブラに噛まれて致死量のフグを食べるのと同じだ」とオリベラは言う。この海の虫の大砲の一部は神経に狙いを定め、嗅ぎ分けて干渉する。典型的な巻貝の毒には、その妨害に役割を果たす小さなタンパク質である約200種類の異なるペプチドが含まれることがある。イモガイの既知の700種の毒の間で分子の重複はほとんどないため、これらの捕食動物の医学的可能性は非常に広範囲であり、オリベラはそれを天文学的な言葉で語る。毒タンパク質の各毒性ファミリーは、生理学的標的の「星座」に作用し、無数の治療法の可能性を切り開く。国立衛生研究所はその可能性を認めており、1990年代以来、オリベラの研究室に彼の研究を支援するために何百万ドルも提供してきた。2016年には、国防総省がさらに1000万ドルを拠出した。

5 月のこの朝、研究者のほとんどはまだ到着しておらず、オリベラの研究室は静かである。「これは本当に驚くべきカタツムリです」とオリベラは言う。肩幅が広く、顔が広く、口ひげを生やしている。書斎で、静かに愛情を込めて貝殻を抱えている姿を見ると、海辺の少年を想像するのは簡単だ。このカタツムリは、このプロジェクトを開始した種であるジオグラファー コーンである。

1960年代、オリベラ氏は博士研究員としてDNA合成の研究をスタンフォード大学の研究室で行っていたが、同氏の言葉を借りれば、そこには「あらゆる設備」があった。しかし、フィリピン大学で働くために故郷に戻ったとき、そこには「設備がまったくなかった」。そこでオリベラ氏は、手元にある道具を使って、子供の頃大好きだった生き物がどのように人を殺すのかを調べた。フィリピンでは、イモガイが取引されているので、同氏は地元の商人からそれを購入し、その毒を抽出した。慎重な分子解析によって、「予想していたよりもはるかに多くの毒性成分」を抽出したと同氏は言う。その後、各成分が何をするのか解明しようと、実験を急ごしらえした。

まず、彼は医学部の実験室からマウスを借り、メッシュの上に逆さまに置いた（マウスは一度に10分以上メッシュにしがみつく）。次に、個々の毒成分の分画をマウスに注射した。「それは信じられないほど粗雑な科学でした」と彼は認めている。それは独創的でもあった。薬を投与されたマウスがどれだけ速く落ちるかを測定することで、麻痺を引き起こす2つの成分を特定した。

しかし、1970年代までにフィリピンはフェルディナンド・マルコス独裁政権下で暴力的になり、オリベラは逃亡し、最終的にソルトレークシティのユタ大学にたどり着いた。ここで1979年、19歳の大学生がオリベラに尋ねた。「あなたが特定した他の化合物はどうですか？それらは何をしましたか？」オリベラが知る限り、何もしなかった。その学生はオリベラを説得し、自分と他の数人の大学生がそれらのペプチドを脳への針でマウスの中枢神経系に直接注入することを許可した。それぞれが特徴的な行動を引き起こした。頭を振り続ける、ぐるぐる走る、24時間昼寝をするなどである。

「それは、カタツムリが薬物療法の併用を発見したことを意味します」とオリベラは言う。カタツムリは一度に多くの組織を攻撃して殺す。これは医師がHIVの治療に使うのと同じ戦術だ。最初の実験中、黒い巻き毛の18歳の大学生、J・マイケル・マッキントッシュという先駆的な学生が、プリアルトとなるペプチドを単離した。「マウスが震えました」とマッキントッシュは言う。現在57歳のマッキントッシュは白髪で、短く刈り上げている。その朝は、襟付きシャツの上にセーターを着ていた。

プリアルトを発見してから約 40 年が経った今も、マッキントッシュはオリベラと緊密に協力しているが、役割は変化している。現在、両者は大学でそれぞれ独自の研究室を運営している。オリベラのチームは毒を解剖して生理学的に活性な分子を見つけ、マッキントッシュは非依存性の鎮痛剤を開発するチームを率いている。このプロジェクトは彼にとって大切なものだ。ユタ大学で生物学の学位を取得した後、彼はカリフォルニアで医学を学び、続いてコロラドで精神科の研修医となった。現在、彼はソルトレイクの退役軍人病院で精神科医として働いている。

「私はPTSDの患者を定期的に診ています。しかし、慢性的な痛みがなかったら私に診てもらう必要などないと言う人もかなりいます」と彼は言う。「オピオイドで得られる痛みの緩和はつかの間であり、副作用で衰弱することがあります。」 マッキントッシュは、よりよい鎮痛剤を見つけるために努力を重ねた。転機が訪れたのは2003年、オーストラリアの競合チームが、ラットの痛みを麻痺させ、副作用がなく、中毒性もないペプチドを発見したときだった。まさに理想的な鎮痛剤だった。ただし、それは人には全く効かなかった。その理由を知りたくて、マッキントッシュは分子レベルで似たものを探し、カリブ海イモガイの有毒な砲弾の中にそれを見つけた。彼はそれをRgIAと名付けた。RgIAが人に効かない理由を解明するための第一歩は、げっ歯類では効く理由を知ることだった。

薬物のテストは、人間がこれらのひげのある哺乳類とそれほど変わらないという、不自然な真実に依存している。薬がげっ歯類に効き、許容できるほど副作用が少ない場合、FDA はそれを人間でテストすることを許可する。しかし、問題はここにある。大手製薬会社、FDA は、薬がどのように効くかなど誰も気にしておらず、薬が効き、安全であることさえ知っていればよいのだ。「一例としてアスピリンを取り上げましょう」とマッキントッシュは言う。アスピリンは、その作用機序が理解される前に何年も使用されていた。この片目を閉じた薬物開発のアプローチが、処方箋オピオイド危機をもたらす一因となった。（モルヒネは痛みを和らげるが、吐き気、心拍数の低下、依存症を引き起こす。）FDA は今でも薬物開発者に薬の効き目を知ることを義務付けていないが、今日の最も注意深い研究者は、できる限り多くのことを知り、複雑な化学反応を利用して、薬物を人間に投与する前に動物における正確な作用機序を特定したいと考えている。基本的な疑問に答えるのは、最初の薬が何によって生み出されたのかということです。彼は注意深い研究者です。

2006 年までに、マッキントッシュはラットで RgIA が標的とする正確な受容体を解明しました。なぜそれが人間では機能しないのかを突き止めるために、彼のチームはラットの受容体の DNA と人間の受容体の DNA を比較しました。彼らが見つけたのは、重要なアミノ酸が 1 つ違っていたことを除いてほぼ一致したものでした。それで十分でした。マッキントッシュの解釈によれば、この発見は素晴らしいニュースでした。「問題を解決できるということを意味しました」と彼は言います。

次に起こったことは、オリベラと彼の同僚たちがマウスオンメッシュの時代からどれだけ進歩したかを浮き彫りにしている。人間への効力を達成するために、マッキントッシュのチームは、ヒトとラットの両方の痛覚受容体に完全に適合するペプチド RgIA のまったく新しいバージョンを設計する必要があった。その仕事は、一度に 1 つの数字を変えながら、絡み合った 2 つの自転車の暗証番号を推測しようとするようなものだった。それは次のようだった。

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ビーカーが散らばったワークステーションで、科学者がカエルの卵にRNAを注入して、表面にヒトまたはラットの痛覚受容体を持つ細胞を作成した。次に、合成したペプチドを細胞に滴下し、タンパク質が受容体にくっついているかどうかを確認するために電気活動を測定した後、悪態をつき、研究室の反対側にいる科学者に新しいペプチドを注文する。そこで、洗濯機と3Dプリンターを合わせたような機械を使用して、科学者たちはRgIAの新しいバージョンを構築する。カエルの卵チームはそれを再びテストする。これを繰り返す。8年間、彼らはこの科学的なメリーゴーランドを周回し、100を超えるバージョンのRgIAを設計した。最終的に、2017年の米国科学アカデミー紀要で報告されたように、電気を通した卵は、分子がヒトとラットの両方の受容体の細胞とドッキングすることを示した。シャンパンを開けたり、パーティーを開いたりすることはなかった。 「今度は、生きたげっ歯類でそれが効くかどうか確かめなければなりませんでした」とマッキントッシュ氏は言う。

「においでごめんなさい」と、マッキントッシュの動物実験を担当するショーン・クリステンセンは言う。彼は親指を指紋リーダーに押し当て、動物の匂いが漂う部屋に入る。室内のラックには、げっ歯類がうごめくケージが約30個置かれている。彼はこれらの動物に（軽い）痛みを与え、RgIAがその痛みを鈍らせるかどうかを計測するために来た。彼らは動物に化学療法薬を注射してこれを行なう。この薬は、極度の寒さへの敏感さを引き起こし、単に寒いだけでも痛いと感じさせることで知られている。次に、RgIAを投与し、10秒ごとに1度ずつ温度が下がるように設計された鉄製のテーブルに被験者を置く。マウスが不快感を覚えて前足を上げるのが遅くなれば、痛みに対する感受性が低下している証拠だ。したがって、鎮痛剤が効いているということになる。

「通常、猫は毛づくろいをするときに、手の甲をなめます」とクリステンセンさんは言い、茶色の猫をケージからすくい上げてテーブルの上に落とした。「寒いときには、このように両足を持ち上げます」。クリステンセンさんは、水たまりを軽くたたく子猫を思わせるような手を上げている。

ここで十分なデータを集めて動物でのペプチドの効能を証明すれば、マッキントッシュ氏は、今後数年以内にこの薬が臨床試験に入ると予想している。おそらく慢性的な痛みに苦しむ癌患者を対象にしたものだ。うまくいけば、2025年までに市場に出る可能性があり、今度はモルヒネの主な代替薬になると同氏は期待している。オリベラ氏とマッキントッシュ氏の最も有望な発見、例えばRgIAや即効性インスリンなどは、すべてここ数年で得られたものだ。しかし、何十万もの分子成分がまだ研究されていないため、世界中の研究者にはやるべきことが山積している。「毒の成分はすべて、神経回路を操作し、理解するのに役立つ可能性のあるツールです」とオリベラ氏は言う。

ネズミはテーブルにオシッコをし、クリステンセンはフットペダルを踏んで表面を冷やし始めた。背景では産業用ファンがブンブンと音を立て、落ち着きのないネズミたちが木のペレットの敷き詰めた床の中で足を引きずっている。テーブルの温度が15度下がると、小さなネズミは前足を上げる。クリステンセンは再びフットペダルを踏む。それで終わり。ネズミは寒さにほとんど悩まされていない。これは思ったよりずっと大きなことだ。

この記事はもともと、Popular Science 誌の 2018 年冬号「Danger」に掲載されました。