ヒト細胞アトラスは私たちの体がどこで壊れるかを正確に特定している

デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの多くのまれな筋疾患は、単一遺伝子の非定型バージョンから始まります。

しかし、この疾患を持つ人の体のすべての細胞には、この変異体が含まれています。そこで疑問になるのは、この遺伝子がどのようにして心臓や腸ではなく骨格筋の疾患を引き起こすのかということです。結局のところ、これらの臓器には独自の種類の筋肉が含まれています。

細胞生物学者と遺伝学者のチームが今週行った研究によると、多くの筋肉疾患は、筋肉細胞ではなく、その周囲のすべての支持細胞で発現する遺伝子によって引き起こされる。この発見は、今週サイエンス誌に発表された、ヒューマン セル アトラスによる 4 つの研究のうちの 1 つに含まれている。ヒューマン セル アトラスは、政府の研究機関といくつかの非営利団体の資金提供を受け、体内のすべての細胞をカタログ化することを目指す国際共同プロジェクトである。この発見は、生きた人間を組み立てるために遺伝子の生の情報がどのように使用されるかを明らかにするセル アトラスの力を示唆している。

「ゲノムは生物の設計図だとよく思われますが、それは正しくありません」と、スタンフォード大学およびチャン・ザッカーバーグ・バイオハブのバイオエンジニアであるスティーブン・クエイク氏は火曜日のヒューマン・セル・アトラス記者会見で述べた。「ゲノムは部品リストのようなものです」。各細胞は、電気パルスを伝達するか血液を送り出すかにかかわらず、必要なタンパク質を構築するために、DNAの特定の部分のみを使用します。

筋肉には脂肪細胞、神経、結合組織も豊富に含まれており、それらすべてが臓器として連携して機能するように特化している。コンソーシアムの研究により、重要な知見が得られた。それは、筋繊維の損傷が筋ジストロフィーを引き起こす可能性があるが、脂肪細胞や神経細胞の機能不全も筋ジストロフィーを引き起こす可能性があるということだ。

ほぼ全知の視点から、ヒューマン セル アトラスの研究者たちは、体中の細胞が遺伝子設計図を使って生命維持に必要な臓器をどのように作り上げているのかを理解し始めています。また、1 つの遺伝子がどのようにして機能不全の細胞につながり、全身の病気を引き起こすのかについても、正確に特定し始めています。彼らの研究は、手術から凍結組織からの情報抽出、計算ツールに至るまで、複数の技術的進歩と実験を記録しており、研究者たちはこれらによって 30 を超える臓器から 50 万個のヒト細胞を一度に詳しく調べることができました。

バイオテクノロジー企業ジェネンテックの研究および初期開発部門の責任者で、セル・アトラスの共同議長、そして筋疾患研究の共著者でもあるアヴィヴ・レゲブ氏は、この研究を、特定の細胞内の特定の分子に急激にズームインできるグーグルマップに例える。「そして、ズームアウトして『細胞はこのように並んでおり、臓器内の位置はここだ』と言うこともできる」とレゲブ氏は言う。

過去 10 年間で、研究者たちは、1 本の筋繊維のような個々の細胞がどのように機能するかを理解することに熟達してきました。しかし、地図のような視点により、生物学者は細胞が近隣の細胞とどのように関係しているか、また神経細胞などが体のさまざまな場所で異なるのはなぜかといった疑問を抱くことができるようになります。

「治療の観点から考えると、実際に組織内の新しい細胞が壊れているのであれば、筋肉細胞を修復しても意味がありません」とレゲブ氏は言う。

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アトラスがあれば、病気の不可解な特徴が突然理解できる。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者は、通常、筋肉組織の使用後の回復を助けるために使われるタンパク質が異常な形をしており、時には耐え難い胃腸障害を経験する。「説明するのは難しい」とレゲブ氏は言う。「なぜ？運動系と腸の問題はどのような関係があるのだろう？」デュシェンヌ型筋ジストロフィーを引き起こす遺伝子は、筋肉組織だけでなく、食道の内壁や腸を制御する神経系でも発現していることが判明した。体中に広がる遺伝子の影響は、それが両方の症状を引き起こす可能性があることを示している。

研究チームは遺伝子発現、特定の細胞、疾患の間に何千もの関連がある可能性を特定したが、ジェネンテックのポスドク研究員で論文の筆頭著者であるギョクチェン・エラスラン氏は、それらはすべて仮説であると警告する。「これは筋肉に関する論文ではありません」と同氏は言う。むしろ、筋肉を研究してまったく新しい研究課題を生み出す方法なのだ。

提起された疑問の中には、筋疾患をどう研究するかというものがあります。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの典型的な実験モデルであるマウスは、細胞レベルでは人間とはまったく異なる形でこの疾患を経験します。とりわけ、人間は筋繊維内の脂肪細胞で特徴的な遺伝子を多く使用しますが、マウスは使用しません。

「これは、人間とマウスがいかに同じではないかを示す非常に印象的な例です」とレゲブ氏は言う。「医薬品の開発などでは、マウスを頻繁に使用する必要があります。そうしなければならないのですが、何が同じで何が違うのかを知ることは本当に重要です。」

単一の遺伝子を変異から細胞、そして障害へとたどることは、病気を追跡するこのプロジェクトの最も直接的なアプローチだった。研究者らは、2 型糖尿病や心臓病など、遺伝子のクラスターに関連する病気も調査した。これらのケースでは、遺伝学者はこれまでリスク要因を発見していたが、遺伝子から障害に至る明確な経路は見つかっていなかった。しかし、このアトラスは手がかりを提供している。

2 型糖尿病のリスク遺伝子は、インスリン抵抗性と関連があるとされる特定の筋肉細胞で使用されている。しかし、その遺伝子は血管や心臓の内層でも使用されていると、ハーバード大学の遺伝学者でこの研究の共著者であるアイエレット・セグレ氏は言う。セグレ​​氏は、これはまだ仮説段階だと指摘するが、この観察結果は「これらの血管で作用している遺伝子が血管疾患のリスク増加に影響している可能性がある」ことを示唆しており、両疾患の根底には細胞的な原因があることを示唆している。

別の分析では、精子と特定の肺細胞が同じ遺伝子セットを使用していることが示唆された。「最初は本当に困惑しました」とエラスラン氏は言う。しかし、医学文献を調べてみると、気管支炎と精子の機能の間には現実世界で十分に裏付けられた関係があることがわかった。どちらの細胞も、精子にエネルギーを与え、肺の表面を掃除する波打つ「尾」である繊毛を作るために同じ遺伝子セットに依存していることが判明した。

「拡大すると、特定のパターンがはっきりとわかることがあります」とエラスラン氏は言う。「過去 10 年間はそうでした。研究では 1 つの組織をできるだけ拡大します。しかし、特定のパターンは縮小しないと見えなくなります。」細胞の種類間の隠れた遺伝的つながりは、おそらく私たちの体を縦横に走り回っています。地図がないと、それを見ることができないのです。