冬眠中のリスを研究する科学者は人類を深宇宙へ導く可能性がある

私の手には、リスの氷、あるいはそれに近いものが握られている。私は、赤い光に照らされたウォークイン冷蔵庫の中に立ち、氷のように冷たい、硬くて毛むくじゃらの体を抱きしめている。十三条のジリスは冬眠中で、深い無気力状態にある。その小さな哺乳類からラテックス手袋を通り抜けて手のひらに冷気が伝わってくると、驚くほど密度が高く、硬く感じられる。

この状態でも、リスは1分間に2、3回呼吸しているそうだが、息を吸っている最中のリスを捉えようと目を細めても、胸が上下する様子は見えない。冬眠を研究して6年目の博士課程の学生、ラファエル・ダイ・プラさんは、リスの足が時折、無意識に微細に動くことを指摘する。これがリスが生きていることを示す数少ない目に見える兆候の1つだ。「これは脊髄への何らかの刺激だと考えています。足が引っ込むのがわかりますね」とダイ・プラさんは指でリスを軽くつつきながら言う。この動きの反応は、同僚で大学院生のレベッカ・グリーンバーグさんが研究している奇妙な現象だ。ダイ・プラさんは別の驚異的な現象、つまり、代謝と生理学が著しく低下したこの状態で、動物が性的に成熟する仕組みを研究している。

両大学院生は、エール大学医学部のエレナ・グラチェバ研究室に所属している。細胞・分子生理学と神経科学の教授であるグラチェバは、冬眠を可能にし、制御する生物学的メカニズムの解明に取り組む研究グループを率いている。この研究室は、冬眠動物の生理学と、この極端な現象を調べることで動物について何がわかり、人間にも何ができるかに重点的に取り組んでいる世界でも数少ない研究室の 1 つである。

リスの季節サイクルを追うこの研究を通じて、科学者たちはまるでSFのように聞こえる可能性に目を向けている。臓器移植の改善、食欲不振の薬物治療、より安全な開胸手術、脳卒中の回復、さらには人間に冬眠のような状態を誘導することなどだ。もし科学が人間の代謝率を長期間にわたって安全かつ可逆的に抑制する方法を発見すれば、その応用範囲は多岐にわたるだろう。そのような介入は宇宙飛行士が深宇宙に到達するのにも役立つかもしれない。小さなリスの肩と、リスをより深く理解することに専心する生物学者たちには、大きな可能性が秘められているのだ。

危機に瀕した人生

冬眠中の動物を想像すると、居心地の良い巣穴から発せられるいびきとぐっすり眠るクマを思い浮かべるかもしれない。しかし、現実は居眠りをはるかに超える。グラチェバさんは地下室のオフィスでの会話の中で、それは睡眠というよりも死に近いと私に話した。「仮死状態のような状態です」と彼女は言う。

動物は睡眠によって冬眠状態に入るが、ある意味で睡眠は冬眠による代謝低下と似ている。睡眠中、人間の代謝は約 15% 低下し、体温も数度下がる。しかし、冬眠ははるかに極端で、異なる役割を果たす。冬眠は欠乏から進化した生存戦略であり、カエルやキツネザルなどさまざまな動物に見られる。資源が枯渇し、世界が住みにくくなると、冬眠動物は生活から退いて、その状態を待つ。グラチェバ氏によると、ジリスの代謝率は最大 90～95% 低下する。

ジリスの冬眠期は6～8か月続き、その間、動物たちは何も食べたり飲んだりしない。野生では、その間ずっと小さな地下の巣穴に留まる。研究室の冬眠場所では、彼らは冬眠箱と呼ばれるプラスチックの容器で冬眠を過ごす。冬眠中のジリスは、ほとんどの時間を冬眠状態で過ごし、その間に「インターバウト覚醒」と呼ばれる短い活動発作を繰り返す。このIBA期間は数時間から2、3日続き、各回の冬眠は2～3週間続く。

冬眠状態になると、体温は華氏40度以下にまで下がり、脈拍と呼吸数は1分間にわずか数回にまで低下します。脳の活動は驚くほど低下します。神経波の脳波図（EEG）の読み取り値は「ただ平坦に見える」と、神経薬理学者として科学者としてのキャリアをスタートし、哺乳類の冬眠動物に関する世界有数の専門家となったアラスカ大学フェアバンクス校の教授、ケリー・ドリュー氏は言います。「活動は昏睡状態よりもさらに低下します」と彼女は付け加え、冬眠は眠っているというより死に近づいていることに同意しています。「彼らはまさに死に瀕しています。パイロットランプをぎりぎりまで下げているのです」とドリュー氏は言います。

イェール大学の科学者たちは、13 本の線が入った地上リスのそれぞれに、冬眠の変動をモニターする温度センサーを埋め込んだ。デジタル ワンドでスキャンすると、私が抱いているリスは華氏 27.1 度と表示されたが、後で聞いたところ、これは低温ではセンサーの精度が落ちるためだという。この齧歯類は実際には氷点下よりも冷たくはなかった。そんなことはあり得ない。ドリューがアラスカで研究している種類の北極の地上リスだけが、過冷却できるのだ。より温暖な気候の彼らの近縁種は、氷点下近くまでしかならないが、それ以下にはならない。

しかし驚くべきことに、こうした短いIBA中断の間、動物の体温、循環、呼吸は活発なレベルに戻る。突然、リスは元気を取り戻す（ただし、まだ食物や水分は摂取していない）。IBA中、リスはさえずり、伸びをし、巣の中を動き回る。また、少量の代謝廃棄物を排出し、頻繁に昼寝をする。冬眠期の間、ジリスは蓄積した体脂肪をほぼすべて失うが、そのほとんどすべてがIBA中に失われる。グラチェバ研究室の元ポスドク研究員で、現在はウェズリアン大学で生物学の助教授を務め、同大学で冬眠研究室を立ち上げたニ・フェン氏は、13本線リスは短時間の覚醒ごとに約4グラムの体重減少につながると話す。

「8か月間冷蔵庫の中でただの冷えた肉のようにはいきません。実際、活発に変化しているのです」とフェン氏は言う。明らかに重要なことではあるが、科学者たちはなぜこうした活動期間が起こるのか正確にはわかっていないと同氏は指摘する。1つの説は、それが臓器や脳の機能を長期的に維持するのに役立ち、体の神経生理学的回路にリズムを思い出す機会を与えるというものだ。他の説としては、リスはタンパク質やその他の細胞必需品を製造したり、体内時計をリセットしたり、老廃物を排出したり、脂肪を燃焼させて蓄えられた水にアクセスしたり、深い冬眠中に得られなかった睡眠を取り戻したりするためにIBAを必要とする、というものがある。同氏は、複数の要因が関係している可能性があると説明する。

「冬に放置された車を思い浮かべてください。何ヶ月も放置しておくと、車はうまく機能しなくなります。すべてのシステムが問題なく機能しているかを確認するために、1週間おきに再起動する必要があります」とフェン氏は言う。

赤く照らされた冬眠場所に戻ると、いくつかのプラスチック容器から引っかく音や走り回る音が聞こえてくる。科学で説明できるかどうかはともかく、リスたちはまだ守るべきスケジュールがあるのだ。

IBA の真の目的は、現在も謎に包まれているものの 1 つにすぎません。もう 1 つの謎は、動物が時間を把握する方法と、動物の状態を変える合図が何なのかということです。シリアン ハムスターなどの一部の種は、光への露出の低下や低温などの特定の外部条件に反応して冬眠に入る通性冬眠動物です。一方、ジリスや他の多くの哺乳類は、周囲の状況に関係なく冬眠します。

完全な冬眠は寒さによってのみ可能になる。動物は周囲の温度より冷たくなることはできないからだ（「動物は冷蔵庫ではない」とグラチェバ氏は言う）。しかし、冬の間ずっと暖かく明るい場所にいたジリスは、代謝活動が減る。夏のジリスに比べると、食べる量も飲む量もずっと少ない。「季節性が大きく影響しており、（1月に利用できる）資源がまだある動物は、6月や7月に活動的な動物とは見た目が異なります」とグラチェバ氏は指摘する。

科学的な交響曲を指揮したい

冬眠は多くの要素を伴う複雑な生理学的プロセスであり、内部および環境からの信号に応じて、システムが協調してシャットダウンおよび再起動する必要があります。「オーケストラのようなものだと言えます」とダイ・プラは言います。研究を通じて、科学者はすべての演奏者の感覚をつかんでいます。オーケストラをリバースエンジニアリングすることで、科学はいつの日か、リスだけでなく人間の代謝、体温、食欲、活動を操作して交響曲を指揮できるようになるかもしれません。

そうすることで、冬眠のメリットを自分たちでも活用できるかもしれない。冬眠する動物は資源を節約するという明白な事実がある。遠い惑星など、何ヶ月も何年も離れた場所に旅行する場合、ある種の部分的な冬眠状態があれば、宇宙船ははるかに少ない負担の水と食料を運ぶことができ、スペースと燃料を節約できる。しかし、利点はそれだけではない。

冬眠中の動物は除脂肪体重を維持するのが驚くほど上手です。脂肪は減りますが、筋肉の大部分は維持されます、とダイ・プラは説明します。微小重力下での長期ミッションに臨む宇宙飛行士は、同じことをするために 1 日に何時間も運動しなければなりません。冬眠動物が萎縮に抵抗する仕組みがわかれば、宇宙で人間がより健康に過ごせるように手助けできるかもしれません。

冬眠は、脳や心臓など他の身体系に対しても保護効果と再生効果を持つようだ。体温の低下は炎症を抑え、外傷性脳損傷の治癒を助け、脳卒中や心停止の後に保護効果をもたらすとの研究結果もある。冬眠中の動物は放射線によるダメージも少ないが、これは細胞の再生が遅いためだと考えられる。宇宙放射線は宇宙飛行士の安全にとって永遠の課題だと、ウィスコンシン大学マディソン校の生物学名誉教授ハンナ・キャリー氏は語る。同氏は同大学で冬眠動物をストレスや外傷からの保護モデルとして研究している。

キャリー氏は、ESA や NASA の科学者らと冬眠科学について議論する会議やカンファレンスに参加してきました。こうした対話の中で、放射線防護が特に関心を集めていたことを彼女は振り返ります。

NASAと欧州宇宙機関は、何十年もの間、冬眠研究に資金を提供してきた。長距離宇宙旅行のための「人工冬眠」というアイデアが初めて登場したのは、1960年代だった。宇宙開発競争の全盛期から投資には浮き沈みがあったが、火星到達への関心が再燃し、イーロン・マスクやジェフ・ベゾスのような宇宙に夢中な億万長者が、最近、冬眠科学への資金提供を再び活発化させている。「今、復活が起こっている」と、キャリーは言う。例えば、ドリューは、2023年にホッキョクジラの研究を続けるために、NASAの宇宙助成金を授与された。NASAはまた、昨年1月に、バイオテクノロジー企業ファウナ・バイオに冬眠研究を行うための助成金を授与した。スペースワークスのような民間の航空宇宙企業も、冬眠科学を支援している。

しかし、こうした研究から恩恵を受けるのは宇宙飛行士だけではない。地球上でも、人間の無気力状態の可能性は医学の分野でも期待できる。グラチェバ氏は、生理的食欲不振（高齢者や化学療法を受けている人によく見られるタイプ）の患者に食欲を増進させる薬物介入の可能性を思い描いている。グラチェバ氏とキャリー氏の研究室はどちらも臓器移植に取り組んでいる研究者と共同研究を行っており、体外で臓器を保存し、一時的に低体温を誘発する手術の結果を高めるためのよりよい方法を模索している。

ドリュー氏は、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の患者、昏睡の回復、糖尿病の治療への応用を思い描いている。（ジリスは冬眠前に大食いして体重が増えるため、インスリン不耐性になる。しかし、その後は回復する。）一般的に、冬眠を研究することで、より長く健康に生き、加齢に伴う衰えを避けるための秘密が解明される可能性があるとドリュー氏は言う。

ジリスは、その大きさのげっ歯類としては驚くほど長生きだ。ネズミの寿命が2～3年であるのに対し、ジリスの寿命は8～9年だとグラチェバ氏は指摘する。その理由の大部分は、冬眠期間にある可能性が高い。2022年の研究では、別の絶対冬眠動物であるキバハリマーモットは、冬眠中は活動期に比べて老化がはるかに遅いことがわかった。

リスの秘密を解明

2011年、マウスでの先行研究にヒントを得て、ドリュー氏らは、脳内のアデノシン受容体を刺激または遮断すると、冬の間、ホッキョクジリスの冬眠を誘発または中断できるという研究結果を発表しました。それ以来、ドリュー氏の研究室は、この方法を用いてラットやブタの体温を下げ、有望な結果を再現してきました。この考え方は、適切な薬物の組み合わせが、他の臓器を混乱させることなく神経系の適切な受容体を刺激することで、人間の冬眠に近い状態を引き起こすことができるというものです。この理想的な目的地に到達するまでにはまだ多くの未解決の問題や障害がありますが、近年、科学者たちはこの現象の理解においてさらに大きな進歩を遂げており、探求をあきらめるつもりはまったくありません。

「冬眠する動物の例は、霊長類を含むすべての哺乳類の系統群と目に存在します」とグラチェバ氏は言う。これは、私たちの祖先の DNA のどこかに冬眠の道筋が存在していたことを意味するとケアリー氏は指摘する。「冬眠の青写真は霊長類のゲームプランの中にあると私は言いたいのです。それは私たちの体のどこかにあるのです」と彼女は言う。

グラチェバの研究室では、10 人以上の研究者が冬眠のもつれの糸を個別に引っ張り、全体を解明しようとしています。今年、イェール大学の科学者たちは、冬眠中のリスの空腹がどのように制御されるか (そして機能的に排除されるか) を明らかにする研究を発表しました。研究によると、視床下部の甲状腺ホルモンの欠乏がそれを説明しているそうです。IBA のリスの脳の調節領域に甲状腺ホルモンを投与すると、リスは食べ始めます。

フェン氏が共同リーダーを務め、昨年2月に発表された別の研究では、冬眠中の水分保持と体液恒常性を管理するためにバソプレシンとオキシトシンというホルモンがどのように変動するかが概説されている。標準的な論理では、冬眠中のリスは重度の脱水症状に陥るはずである。しかし、この研究によると、水分喪失を防ぐ抗利尿メカニズムのおかげで、実際には脱水症状には陥らないという。先月サイエンス誌に発表された追跡研究では、冬眠中のリスは喉の渇きに関係する重要な脳領域がIBA中でも抑制されており、水を求めて安全な巣穴を離れることができないことが明らかになった。

これらの発見に至るために、フェン氏と共著者らはファイバー測光法を採用した。これは蛍光タンパク質を使用して体内のカルシウムの動き、つまりニューロンの活動を追跡する画像化技術である。ファイバー測光法は、遺伝子を操作できるマウスやラットなどのモデル生物でよく使用される。しかし、今回の研究では、科学者らは改変したアデノウイルスを使用して蛍光カルシウムセンサーを導入することに成功した。絶対冬眠動物では初めてのことだ。「この方法を開発するのに4年かかりました」とグラチェバ氏は言うが、努力は報われた。

数年後には、さらなる技術の進歩とこれまでに得られた知識を駆使して、改変したウイルスを使ってリスの特定の神経経路にラベルを付けることが可能になると彼女は考えている。そしておそらく近い将来、リスの細胞を追跡してラベルを付ける以上のことができるほどの知識が得られるだろう。遺伝子編集はもうすぐ実現すると彼女は言う。科学者が個々の遺伝子をノックアウトして、それが冬眠にどう影響するかを観察できるようになれば、原因と結果を明確に突き止めることができるだろう。

「私たちは、これらの非モデル生物に対する分子ツールへのアクセスという新しい時代の始まりにいます。エレナ（グラチェバ）はまさにその先駆者です」とドリューは言う。

冬眠場所から離れた、明るい白を基調とした研究室で、大学院生がリスを注意深く解剖し、脳の断面を採取するのを眺める。彼女はスライスをペトリ皿に置き、シグナル伝達物質に対するリスの神経反応を調べる。私はダイ・プラが、冬眠の終わりに近づくにつれてテストステロンのレベルが上昇し、オスが交尾の準備を整えて休眠状態から目覚める仕組みについての研究について語るのを聞く。博士研究員のマリアン・プラットは近くで、冬眠動物が激しい温度変動による漏出や損傷を避けるために血液脳関門をどのように変更するかについての論文のデータ収集に取り組んでいる。

リスたちはまだ私たちを遠い星々に連れて行ってくれないかもしれないが、科学を前進させるかすかな可能性によって、彼らは知識の宇宙全体を解き放ったのだ。