かつて忘れ去られた抗生物質が薬剤耐性感染症に対する新たな武器となる可能性

医師たちは、多剤耐性菌感染症から患者を守るための新しい手段を手に入れたかもしれない。しかし、ますます治療が難しくなる細菌に対するこの新しい防御策は、まったく新しい開発ではなく、80年前の抗生物質だ。5月16日にオープンアクセスジャーナルPLOS Biologyに掲載された研究では、1942年に発見された土壌で生成されるヌーセオスリシンと呼ばれる天然物質が調査された。

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抗生物質耐性菌感染症の増加により、新しい抗生物質の探索が促進されています。抗生物質耐性は非常に深刻で、拡大しつつある医療問題です。米国疾病管理予防センターによると、抗菌薬耐性により世界中で少なくとも 127 万人が死亡し、2019 年には 500 万人近くの死者を出したとされています。米国では、毎年 280 万件を超える抗菌薬耐性感染症が発生し、その結果 35,000 人以上が亡くなっています。

ヌーセオスリシンには、ストレプトスリシンと呼ばれる複合分子が複数の形で含まれています。この中のストレプトスリシンが、グラム陰性菌と呼ばれる細菌に対する強力な薬剤になるのではないかと期待されていました。大腸菌などのこれらの細菌は、外側の保護層が厚く、抗生物質で殺菌するのが特に困難です。

残念ながら、1940 年代のある時期に行われた未発表の限定的な人体実験の結果によると、ヌーセオスリシンは腎臓に有毒であることが判明し、その開発は中止されました。この研究チームは、ヌーセオスリシンを再検討することにしました。

「使える薬を探し始めたところ、これらの超耐性菌はストレプトトリシンに非常に感受性が高いことがわかったので、ストレプトトリシンを選別剤として使って実験を行うことができました」と、ハーバード大学医学部の病理学者で共同執筆者のジェームズ・カービー氏は声明で述べた。「1942年に科学者が分離したものは、現在私たちが扱っているものほど純粋ではありませんでした。実際、当時ストレプトトリシンと呼ばれていたものは、実際にはいくつかのストレプトトリシン変異体の混合物です。異なるタイプのストレプトトリシンの自然な混合物は、現在、ヌーセオトリシンと呼ばれています。」

カービー氏はベス・イスラエル・ディーコネス医療センターの臨床微生物学研究所の所長も務めています。

この抗生物質に関する以前の研究では、ヌーセオスリシンはストレプトスリシンの精製が不完全で、それが毒性を引き起こしていた可能性が高いと指摘されました。2022年に発表された研究では、ストレプトスリシンの複数の形態が実際には異なる毒性を持つことが示されました。

ストレプトトリシンFと呼ばれるものは毒性が著しく低く、複数の薬剤に耐性を持つ現代の病原菌にも効果があります。

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この研究で、研究チームはストレプトスリシンFとストレプトスリシンDを詳しく調べた。ストレプトスリシンD株もグラム陰性細菌に対して非常に選択的であり、薬剤耐性腸内細菌科やその他の細菌種に対してはストレプトスリシンFよりもさらに強力であった。しかし、低用量でも腎毒性を引き起こした。

研究チームはクライオ電子顕微鏡を使用して、ストレプトトリシンFが細菌リボソームのサブユニットに広範囲に結合していることを明らかにした。この結合により細菌内で翻訳エラーが発生し、抗生物質が細菌感染の拡大を抑制するのに役立つ。

「この抗生物質は、生物のタンパク質生成能力を非常に巧妙な方法で阻害することで作用します。細胞がタンパク質を生成するとき、タンパク質を構成するためにどのアミノ酸を結合させるかを細胞に伝える設計図またはメッセージに基づいてタンパク質を生成します。私たちの研究は、この抗生物質がどのようにして機械を混乱させ、メッセージを誤って読み取って意味不明なデータを作り始めるのかを説明するのに役立ちます。基本的に、細胞はこのようなジャンク品を生成するため、毒されるのです」とカービー氏は語った。

研究チームは、ヌーセオトリシンがどのように作用するのかというメカニズムを解明しようとしているが、他の抗生物質とは異なる作用があることがわかった。カービー氏は、ノースウェスタン大学およびケース・ウェスタン・リザーブ大学医療センターの協力者とともにヌーセオトリシンの研究を続け、さらに深く掘り下げて、実際にどのように作用するのか理解する予定だ。

「私たちには、複数の分野にまたがるプロジェクトを進めることを可能にしてくれた素晴らしい協力者がいます。この研究はまさに共同科学の最高の例です」とカービー氏は語った。